- 3期随机临床试验显示，ADCETRIS延长无进展生存期，差异有统计学意义-

- ASH新闻节目将报道该数据；太平洋时间2014年12月8日星期一下午4:30将进行口头呈报 -

旧金山 -- (美国商业资讯) -- Seattle Genetics, Inc. (Nasdaq: SGEN)与武田药品工业株式会社(TSE:4502)今天报告的数据显示，自体干细胞移植(ASCT)后有复发风险的霍奇金淋巴瘤(HL)患者，在ASCT后立即接受ADCETRIS (brentuximab vedotin)巩固治疗，其无进展生存期(PFS)比接受安慰剂的患者更长，差异有统计学意义（中位分别为43个月vs 24个月；危险比=0.57；p值=0.001）。AETHERA试验数据今天在美国血液学会(ASH)第56届年会的新闻节目上报道，并将于2014年12月8日进行口头呈报。ADCETRIS是一种直接作用于CD30的抗体药物轭合物(ADC)，CD30是定义经典HL的标志物。ADCETRIS已在超过45个国家获准用于治疗复发或难治HL和全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)。ADCETRIS目前未获准用于AETHERA的治疗适应证。

Sloan Kettering纪念癌症中心血液肿瘤科临床主任Craig Moskowitz, M.D.说：“20年来，包括霍奇金淋巴瘤在内的侵犯性淋巴瘤患者采用自体干细胞移植治疗方案，其转归未见改善。接受自体干细胞移植的患者，约半数将复发，这表明，寻找能够改善患者转归的治疗方案有巨大需求。AETHERA临床试验数据显示，自体移植后立即加用brentuximab vedotin可延长PFS，差异有统计学意义，同时安全性在可控范围。”

Seattle Genetics总裁兼首席执行官Clay B. Siegall博士说：“AETHERA试验的转归是重要的里程碑。它表明，自体移植后有复发风险的霍奇金淋巴瘤患者早期接受ADCETRIS巩固治疗，其PFS改善显著优于安慰剂。我们很高兴在ASH上与医生社团分享这些数据。我们将很快与FDA会面，讨论在2015年上半年递交补充生物制剂授权申请，用于该巩固治疗适应证的报批。”

武田药品工业株式会社肿瘤治疗领域事业部全球负责人Michael Vasconcelles, M.D.说：“AETHERA数据提供了有力证据，证明了ADCETRIS用于这些霍奇金淋巴瘤患者移植后巩固治疗的潜在功效，我们期待着向全世界的卫生监管部门递交这些数据。展望未来，我们正在开展一个强大的临床开发项目，通过进行中的治疗HL和成熟T细胞淋巴瘤的3期ECHELON-1 和 ECHELON-2试验，来更彻底地理解ADCETRIS在一线疾病中靶向作用于CD30的潜力。”

AETHERA试验：Brentuximab Vedotin治疗自体干细胞移植后有复发风险的霍奇金淋巴瘤患者的随机双盲、安慰剂对照3期研究结果（摘要#673，太平洋时间2014年12月8日下午4:30在Moscone中心西楼进行口头呈报，3001-3003-3014-3016）

3期AETHERA试验旨在评估ADCETRIS单药延长至少有一项进展危险因素的HL患者ASCT后PFS的能力。除了PFS这一主要终点，次要终点包括总生存(OS)、安全性和耐受性。符合条件的患者须有难治HL史、接受一线化疗1年内复发、和/或ASCT前复发时存在淋巴结以外的病变。须有一致性的报告显示这些因素与移植后预后不良有关联。患者每3周接受一次ADCETRIS或安慰剂，最长疗程近1年。本项国际多中心试验在美国、东欧、西欧和俄罗斯的78家研究单位开展。

合计入组329例有复发风险的HL患者，ADCETRIS组165例，安慰剂组164例。两组患者接受中位15个周期的治疗，ADCETRIS组平均12个周期，安慰剂组11个周期。Moskowitz博士强调的关键结果包括：

• 该试验达到主要终点，按独立评审设施(IRF)的PFS显著延长，危险比为0.57，p值为0.001。按IRF的中位PFS，ADCETRIS组为43个月，安慰剂组为24个月。按IRF的2年PFS率，ADCETRIS组为63%，安慰剂组为51%。
• 按研究者的危险比为0.50。按研究者的2年PFS率，ADCETRIS组为65%，安慰剂组为45%。按研究者的中位PFS，ADCETRIS组尚未达到，安慰剂组为16个月。2年后观察到的进展事件极少。
• 在所有预设亚组中，该PFS收益是一致的，包括主要难治患者、一线治疗12个月内复发的患者、以及存在淋巴结以外的病变12个月后复发的患者。
• 该研究两组中出现疾病进展的患者均接受多种后续治疗。ADCETRIS组51例接受后续治疗的患者中，仅有8例(16%)在复发后接受ADCETRIS治疗。安慰剂组85例接受后续治疗的患者中，有72例(85%)接受ADCETRIS单药治疗。接受干细胞移植后续治疗者，安慰剂组有24例，ADCETRIS组有13例，其中多数为异体移植。
• OS数据不成熟，未观察到OS组间差异有统计学意义（危险比1.15；p值=0.62）。计划在2016年开展总生存的进一步分析。
• ADCETRIS组最常见的不良事件为周围感觉神经病变(56%)、中性粒细胞减少(35%)、上呼吸道感染(26%)、疲乏(24%)和周围运动神经病变(23%)。安慰剂组最常见的不良事件为上呼吸道感染(23%)、疲乏(18%)、周围感觉神经病变(16%)、咳嗽(16%)和中性粒细胞减少(12%)。ADCETRIS组有周围神经病变的患者中，85%有症状消退或改善，至改善的中位时间为23.4周。
• ADCETRIS组3级或3级以上不良事件包括中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、周围运动神经病变、恶心、疲乏和腹泻。安慰剂组3级或3级以上不良事件包括中性粒细胞减少、疲乏、周围运动神经病变、腹泻和周围感觉神经病变。未发生4级周围神经病变事件。
• ADCETRIS治疗30天内发生1例死亡，死因为与肺间质炎关联的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，与治疗相关。第40天时，ADCETRIS组发生1例死亡，死因为治疗相关的急性胰腺炎发作后的ARDS，该胰腺炎在死亡时已消退。

向FDA递交AETHERA试验的安全性数据是一项上市后要求，Seattle Genetics将在其计划中的补充BLA中满足这一要求。武田计划向所辖地监管部门递交AETHERA试验的数据。

请参阅本新闻稿末尾的重要安全性信息。

关于ADCETRIS:
ADCETRIS (brentuximab vedotin) 是一种ADC，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物monomethyl auristatin E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被表达CD30的肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

ADCETRIS静脉针剂获得美国食品药品管理局的加快核准，并获得加拿大卫生部的有条件核准，用于2个适应证：(1)治疗ASCT失效后的HL患者，或不适用ASCT的患者、先前至少用过2种多药化疗方案无效；(2)治疗sALCL患者、先前至少用过1种多药化疗方案无效。ADCETRIS的适应证基于缓解率。没有数据显示ADCETRIS能改善患者报告的转归或生存。

欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗ASCT后复发或难治CD30阳性成人HL患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人HL患者；(2)治疗复发或难治sALCL成人患者。已有超过45个国家的监管部门签发了ADCETRIS上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。

Seattle Genetics与武田联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田将独家负责在日本的开发费用。

关于霍奇金淋巴瘤:
淋巴瘤是起源于淋巴系统的一组癌症的统称。淋巴瘤有两大类型：HL和非霍奇金淋巴瘤。HL与其他类型淋巴瘤的区别是存在一类称为Reed-Sternberg细胞的特征性细胞。Reed-Sternberg细胞通常表达CD30。

据美国癌症协会数据，2014年美国将有约9,200例HL获诊，1,200多人将死于该病。全球每年获诊HL有62,000多例。尽管一线联合化疗可带来持久的缓解率，但这些患者中高达30%会复发或出现一线药物难治，除了ASCT以外很少有治疗选择。

关于Seattle Genetics:
Seattle Genetics是一家生物技术公司，专注于基于抗体的创新抗癌药的开发和商业化。Seattle Genetics是抗体药物轭合物(ADCs)开发领域的领导企业，该技术旨在驾驭抗体的靶向作用能力，以便将杀死细胞的药物直接投放到癌细胞上。该公司的重点产品ADCETRIS^® (brentuximab vedotin)是与武田药品工业株式会社合作开发的ADC，在超过45个国家市售，用于2个适应证，这些国家包括美国、加拿大、日本和欧盟各成员国。此外，有30多项临床试验正在对 ADCETRIS进行广泛评估。Seattle Genetics同时在推进一批强大的临床阶段ADC后续产品线项目，包括SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-LIV1A、SGN-CD70A、ASG-22ME和ASG-15ME。Seattle Genetics针对其ADC技术，与数家领先的生物技术和制药公司开展合作，包括AbbVie、Agensys（安斯泰来旗下附属公司）、拜耳、基因泰克(Genentech)、葛兰素史克和辉瑞。进一步信息，可访问www.seattlegenetics.com。

关于武田肿瘤部:
武田肿瘤业务部总部在马萨诸塞州剑桥，与武田的全球整合肿瘤研发企业在同一地点，由肿瘤治疗领域事业部监督。武田肿瘤部秉承其对科学和突破性创新的承诺以及对改善患者生活的激情，向全球癌症患者提供新型药品。武田肿瘤部前身是Millennium：武田肿瘤学公司。有关武田肿瘤部的进一步信息，请访问其网站：www.takedaoncology.com。

关于武田药品工业株式会社:
武田位于日本大阪，是一家研究为基础、主要专注于药品的全球性公司。武田是日本最大的制药公司，也是全球制药业领导者之一，致力于通过引领医学创新，努力改善人类健康。有关武田的进一步信息，请访问其企业网站： www.takeda.com。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 美国重要安全性信息

黑框警示语
进行性多灶性脑白质病(PML)：接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染，该感染可导致PML和死亡。

禁忌症：
ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

警示与注意事项：

• 周围神经病变：ADCETRIS治疗可引起周围神经病变，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。ADCETRIS所致周围神经病变有累积性。应监测患者有无神经病变的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力，并相应调整剂量。

• 输液反应：ADCETRIS有发生输液相关反应，包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生输液反应，应中止输液，并采取相应医治。若发生过敏反应，应立即并永久中止输液，并给予相应医治。
• 血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）重度中性粒细胞减少。有报道ADCETRIS可发生发热性中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数，若患者发生3级或4级中性粒细胞减少，应考虑增加监测频率。发热患者应密切监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少，应给予G-CSF支持、延迟给药 、减药或停药。
• 严重感染和机会性感染： ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）等感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的细菌、真菌或病毒感染的发生。
• 肿瘤溶解综合征：应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。
• 进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染报道，该感染可导致PML和死亡。除了ADCETRIS治疗，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发体征和症状，应考虑诊断PML。评估PML包括、但不限于：在神经科就诊、脑MRI和腰穿或脑活检。若疑诊PML，应暂停ADCETRIS；若确诊PML，应停用ADCETRIS。
• Stevens-Johnson综合征(SJS)：ADCETRIS用药中已有SJS报道。若发生SJS，应停用ADCETRIS，并给予相应医治。

• 胚胎-胎儿毒性：可发生胎儿损害。应将对胎儿的潜在危害告知妊娠女性。

不良反应：
2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，无论何种病因，最常见(≥20%)的不良反应为：中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽和呕吐。

药物相互作用：
与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂合用有可能影响对MMAE的暴露。

特殊人群用药：
肝损或重度肾脏损害患者中，MMAE暴露增加。应密切监测这些患者的不良反应。

有关进一步重要安全性信息，包括黑框警示语，请参阅ADCETRIS美国版完整处方信息www.seattlegenetics.com 或 www.ADCETRIS.com。

ADCETRIS全球重要安全性信息

ADCETRIS®适用于治疗复发或难治(r/r) CD30+霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者：

1. 自体干细胞移植后，或

2. 若无法选用自体干细胞移植进行治疗时，先前至少用过2种药物

ADCETRIS适用于治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。

对ADCETRIS过敏的患者禁用。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。

ADCETRIS可引起严重副作用，包括：

• 进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham 病毒 (JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。
• 胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛。
• 肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道。若有新发或恶化的肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难），应立即进行诊断评估。
• 严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。
• 输液相关反应：ADCETRIS有发生即刻和延迟输液相关反应，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。
• 肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS，应密切监测，并提供最佳医治。
• 周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。
• 血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。
• 发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。应密切监测患者有无发热，并提供最佳医治。
• Stevens-Johnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)：SJS和TEN已有报道。致死性转归已有报道。
• 高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。任何出现过高血糖事件的患者应密切监测血糖。
• 肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中。群体药代动力学分析显示，中度和重度肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST) 升高已有报道。接受brentuximab vedotin的患者应常规监测肝功能。
• 赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。

严重药物不良反应有：中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、发热、周围运动神经病变和周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。

2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，定义为极常见的不良反应(≥1/10)为：感染、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻、恶心、呕吐、脱发、瘙痒、肌痛、疲乏、发热和输液相关反应。定义为常见（≥1/100 至 <1/10）的不良反应为：上呼吸道感染、带状疱疹、肺炎、贫血、血小板减少、高血糖、周围运动神经病变、头晕、脱髓鞘多神经病变、咳嗽、呼吸困难、便秘、皮疹、关节痛、背痛和寒战。

这些并非ADCETRIS所有的拟诊副作用。处方前请参阅产品特性总结(SmPC)。

针对 Seattle Genetics:
本新闻稿中的某些陈述属于前瞻性陈述，例如与ADCETRIS的治疗前景以及向FDA补充监管报批和获得核准的计划有关的陈述，等等。实际结果或进展可能与这些前瞻性陈述所预测或暗示的内容有实质性差异。可能引起此类差异的因素包括：AETHERA治疗高危ASCT后霍奇金淋巴瘤的试验的安全性和/或有效性结果不足以在美国或其他任何国家获准上市，监管部门因此会要求本公司修改上市申请材料，或因此驳回申请。此外，本公司的法规计划可能会随着与FDA的磋商结果而改变。有关Seattle Genetics面临的风险和不确定因素的进一步信息，包含在公司向证券交易委员会呈递的截至2014年9月30日的10-Q季报。Seattle Genetics没有任何意图或责任来更新或修订任何前瞻性陈述，无论是出于新信息、未来事件或其他原因。

免责声明：本公告之原文版本乃官方授权版本。译文仅供方便了解之用，烦请参照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本。

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